VIH : Défense d’entrer dans la cellule

Depuis le début de l’épidémie du Sida, près de 80 millions de personnes ont été infectées par le VIH et 35 millions en sont décédées. La mise sur le marché de nombreuses molécules thérapeutiques et de leurs combinaisons a considérablement augmenté le taux de survie des patients. Cependant, aucune ne permet l’éradication du virus, capable de muter pour devenir résistant aux traitements utilisés. L’exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques reste donc une priorité de la recherche contre le VIH.

Un glycoconjugué à l’activité antivirale démontrée

Les premières cibles thérapeutiques validées ayant conduit à des traitements efficaces, étaient des enzymes impliquées dans une étape de la réplication du VIH au sein de cellules déjà infectées. L’inhibition de l’entrée du VIH dans ses cellules cibles, malgré un premier échec, est apparue plus récemment comme une approche prometteuse avec la mise sur le marché de l’Enfuvirtide et du Maraviroc.

Le mécanisme d’entrée du VIH met en jeu deux protéines virales (gp120 et gp41) ainsi que deux protéines présentes à la surface des cellules de l’hôte : le récepteur CD4 et un corecepteur (CXCR4 ou CCR5). Un polysaccharide linéaire sulfaté (héparane sulfate : HS), moins connu que les deux précédents mais non moins capital, joue un rôle dans le processus d’infection.

Un consortium français impliquant une équipe de l’Institut de Chimie Moléculaires et des Matériaux d’Orsay - ICMMO (Paris-Sud/CNRS),[1] a proposé de valider une stratégie originale ambitionnant de bloquer simultanément l’interaction de la gp120 avec trois des acteurs clefs du mécanisme d’entrée : le récepteur, les corécepteurs et les chaines d’HS. Pour cela, les équipes ont conçu et synthétisé la molécule CD4-HS : un mime fonctionnel du récepteur CD4 lié à un dodécamère synthétique d’HS. CD4-HS possède une remarquable activité antivirale in vitro et les chercheurs ont démontré qu’elle bloquait bien les sites de reconnaissance du VIH à la surface des cellules de l’hôte, lui interdisant l’accès à l’intérieur des cellules selon le mécanisme prévu.[2] L’étape suivante a consisté à établir une preuve de l’activité thérapeutique de cette molécule dans une étude in-vivo. Un composé comportant un polyanion de nature peptidique, encore plus actif que CD4-HS, a été sélectionné lors d’une procédure d’optimisation moléculaire.[3] Ce dernier a démontré un excellent pouvoir protecteur lors d’un challenge viral sur muqueuse vaginale de macaques.[4] Cette étude a ainsi démontré que l’on pouvait envisager l’utilisation de la molécule optimisée à des fins préventives et confirmé le potentiel de l’approche développée pour le traitement chronique de patients infectés.

Glycosciences et innovation thérapeutique

Saccharose ou amidon se mangent… et finissent en glucose, la source d’énergie de toutes nos cellules. Les nombreux sucres simples (glucose, fructose, galactose…) peuvent aussi être les briques de molécules plus complexes : les polysaccharides. Ces molécules, présentes à la surface cellulaire, jouent un rôle déterminant dans la communication cellule-milieu extracellulaire. Elles permettent des interactions spécifiques fonctionnant sur le modèle classique ’ clé-serrure ’. La nature possède 3 alphabets : celui des protéines, celui des acides nucléiques et celui des polysaccharides. L’objectif des glycosciences est de décoder le sens de ce dernier. Le savoir-faire des chimistes permet alors de contrôler les interactions ’ clé-serrure ’ en fabriquant des morceaux de polysaccharides, ayant la bonne forme et la bonne structure pour être reconnus par la protéine ciblée. Au sein de l’ICMMO, le groupe Glycosaminoglycanes et Diversité Moléculaire de l’équipe Méthodologie, Synthèse et Molécules Thérapeutiques élabore des méthodes de synthèse originales et performantes, en particulier dans le domaine des héparanes sulfates. Ce type de Glycosaminoglycanes, impliqué dans de nombreux processus physiopathologiques, offre un vaste potentiel en innovation thérapeutique. Ce champ d’investigation est exploré dans le cadre de collaborations interdisciplinaires, notamment au sein du LabEx LERMIT.

Remerciements:
Ces recherches ont pu être effectuées grâce au soutien de l’ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les hépatites virales), la Fondation Pierre Bergé-Sidaction et l’ANR.

Références :
[1] Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO), UMR 8182, LabEx LERMIT, Univ Paris Sud, CNRS, Université Paris-Saclay, Orsay, France. Institut Pasteur, UMR CNRS 3569, Paris, France. Institut de Biologie Structurale, UMR5075 CNRS, CEA, Université Grenoble-Alpes, 38027 Grenoble, France.
[2] A synthetic CD4-HS glycoconjugate inhibits both CCR5 and CXCR4 HIV-1 attachment and entry. Baleux F., Loureiro-Morais L., Hersant Y., Clayette P., Arenzana-Seisdedos F., Bonnaffé D. Lortat-Jacob H. Nature Chem. Biol. 2009, 5 (10), 743-748.
[3] A synthetic heparan sulfate-mimetic peptide conjugated to a mini CD4 displays very high anti-HIV-1 activity independently of coreceptor usage. B. J. Connell, F. Baleux, Y-M. Coic, P. Clayette, D. Bonnaffé, H. Lortat-Jacob, Chemistry and Biology, 2012, 19, 131-139.
[4] CD4-mimetic sulfopeptide conjugates display sub-nanomolar anti-HIV-1 activity and protect macaques against a SHIV162P3 vaginal challenge. K-K. Arien, F. Baleux, D.Desjardins, F. Porrot, Y-M. Coïc, J. Michiels, K. Bouchemal, D. Bonnaffé, T. Bruel, O. Schwartz, R. Le Grand, G. Vanham, N. Dereuddre-Bosquet, H. Lortat-Jacob, Sci. Rep. 2016, 6, article number 34829, DOI: 10.1038/srep34829.