Le suppresseur de tumeur Lkb1, au carrefour des voies métaboliques contrôlant le développement

La compréhension des bases métaboliques de l’embryogenèse est l’un des enjeux de la biologie du développement. La crête neurale est une structure propre aux vertébrés constituée de cellules multipotentes présentes de manière transitoire dans la région dorso-latérale du tube neural. Après migration dans l’embryon, ces cellules contribuent à la formation de nombreux organes. Les chercheurs de l’IAB (NCRS / Inserm / UGA) ont montré que le suppresseur de tumeur Lkb1 est un régulateur essentiel des voies métaboliques requises lors de la différenciation de plusieurs dérivés de la crête neurale.

La protéine kinase Lkb1 régule le métabolisme énergétique, en particulier via l’activation de la protéine AMPK. Des chercheurs de l’Institut pour l’Avancée des Biosciences (CNRS/ Inserm / Université Grenoble Alpes) à Grenoble avaient précédemment mis en évidence le rôle essentiel de Lkb1 au cours de la migration et de la différenciation des cellules de la crête neurale céphalique participant à la formation de la tête. Dans leur nouvelle étude, ils montrent que l’invalidation chez la souris du gène Lkb1 dans une sous-population de cellules souches de la crête neurale issues de la région troncale du tube neural, aboutit à un blocage de la différenciation des cellules pigmentaires (mélanocytes), des cellules nerveuses et gliales du système nerveux entérique qui commandent la motricité du tube digestif et des cellules requises pour l’isolation et la survie des axones des nerfs périphériques (cellules de Schwann myélinisantes et non-myélinisantes).

Les analyses biologiques combinées à des études ultra-structurales et fonctionnelles révèlent qu’en absence de Lkb1, la conversion excessive du pyruvate en alanine par l’enzyme transaminase ALAT (alanine aminotransférase) est liée de manière causale à la genèse de ce phénotype. L’action inhibitrice de Lkb1 sur l’ALAT est relayée par l’AMPK et implique l’intégrateur métabolique mTOR. Enfin, le traitement des souris déficientes en Lkb1 avec la molécule AICAR, un précurseur de l’AMP, normalise l’activation de la voie mTOR et, de manière remarquable, rétablit la locomotion des animaux ainsi que leur motricité digestive.

Ces travaux, menés en collaboration avec le Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, l’Institut Curie à Paris et l’Institut des Neurosciences à Grenoble, mettent en évidence pour la première fois le rôle primordial de LKB1 dans la formation de ces lignages cellulaires issues de la crête neurale troncale et démontrent l’importance de la transamination pyruvate-alanine lors de la spécification gliale des cellules du système nerveux périphérique. Ils sont en accord avec plusieurs études récentes ayant rapporté que les transaminases agissent comme des commutateurs métaboliques lors des processus contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaires. Ils ouvrent aussi des perspectives sur le décryptage des mécanismes bioénergétiques impliqués dans l’ontogenèse de la crête neurale et dans l’étiologie des pathologies malformatives dues à un développement aberrant des cellules provenant de cette structure embryonnaire.

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A.G. Radu, S. Torch, F. Fauvelle, K. Pernet-Gallay, A. Lucas, R. Blervaque, V. Delmas, U. Schlattner, L. Lafanechère, P. Hainaut,N. Tricaud, V. Pingault,N. Bondurand, N. Bardeesy, L. Larue, C. Thibert et M. Billaud.
Science Advances 17 Jul 2019: Vol. 5, no. 7.
DOI: 10.1126/sciadv.aau5106

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