Grippe : nouvelle piste pour développer des traitements innovants

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Cellules épithéliales respiratoires humaines (en rouge) infectées par un virus g

Cellules épithéliales respiratoires humaines (en rouge) infectées par un virus grippal (en vert). © A. Cezard, D. Diakite, A. Guillon, M. Si-Tahar, PST ASB-département des microscopies.

La grippe saisonnière constitue un enjeu de santé publique majeur puisqu’elle demeure associée à une mortalité importante, notamment chez les personnes âgées et/ou immunodéprimées et a un coût socio-économique significatif. Alors que la vaccination et les traitements actuellement disponibles comportent encore des limites, des équipes de recherche tentent de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Au Centre d’Étude des Pathologies Respiratoires de Tours, des scientifiques de l’Inserm, de l’université et du CHRU de Tours ont montré que dans le contexte d’une infection grippale, un métabolite [1] appelé succinate, normalement présent dans l’organisme, a une action antivirale et anti-inflammatoire. Ces résultats permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques fondées sur l’utilisation de dérivés du succinate. L’étude est publiée dans EMBO Journal .

Souvent considérée comme une maladie bénigne, la grippe tue encore 10 000 à 15 000 personnes chaque année en France. Le coût socio-économique est également important puisque la maladie est associée à une charge hospitalière et un absentéisme élevés.

La vaccination contre la grippe saisonnière constitue un pilier central des stratégies préventives mises en place pour réduire le nombre de cas et lutter contre la maladie. Cependant, son efficacité peut varier d’une année sur l’autre, en fonction des virus grippaux en circulation et de l’adéquation du vaccin à celles-ci. Des médicaments qui ciblent directement le virus grippal sont disponibles pour les cas graves, mais la fenêtre de temps pour agir efficacement avec ces traitements est très courte. De plus, des virus de la grippe sont devenus résistants à leur action.

Dans ce contexte, le développement de thérapies antigrippales innovantes est une priorité. Alors que les traitements actuels fonctionnent par ciblage de certains constituants du virus, Mustapha Si-Tahar, directeur de recherche Inserm, et ses collègues au Centre d’Étude des Pathologies Respiratoires, tentent plutôt de mieux comprendre les réponses cellulaires et moléculaires de l’hôte face à l’infection virale, avec l’objectif à terme de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer ces réponses.

Le rôle des métabolites dans la réponse immunitaire

Le métabolisme 1 a longtemps été considéré comme une machinerie purement énergétique indispensable au fonctionnement cellulaire. Des travaux récents ont cependant montré que certains métabolites pouvaient également réguler la réponse immunitaire.

En s’appuyant sur ces données, l’équipe de Mustapha Si-Tahar s’est demandé si une infection grippale pouvait provoquer une reprogrammation du métabolisme des cellules cibles du virus et si certains métabolites spécifiques jouaient un rôle particulièrement actif dans la réponse immunitaire antigrippale.

Chez des souris grippées, les chercheurs ont observé qu’un métabolite appelé « succinate » s’accumule dans les poumons. Ce phénomène a ensuite été confirmé chez l’humain, en comparant des fluides respiratoires de patients en réanimation souffrant ou non de pneumonie grippale. La présence de succinate était significativement plus élevée chez les patients grippés.

Ils ont ensuite exposé des cellules de l’épithélium pulmonaire au succinate, et démontré que la molécule a une action antivirale enbloquant la multiplication du virus. Le succinate contribue aussi à réduire la forte réponse inflammatoire qui se déclenche dans les poumons suite à l’infection grippale.

Les chercheurs ont également constaté que des souris exposées au virus qui reçoivent du succinate par voie intranasale sont mieux protégées contre l’infection et ont un taux de survie plus important que les souris qui n’en reçoivent pas.

A la recherche des mécanismes moléculaires

Afin de mieux comprendre ces différents phénomènes, les scientifiques se sont penchés sur le décryptage des mécanismes moléculaires à l’origine de l’action antivirale du succinate.

Dans cette optique, ils ont analysé l’impact du succinate sur les différentes étapes du cycle de réplication virale. Ils ont démontré que ce métabolite n’influence pas les étapes précoces de ce cycle (entrée, transcription et traduction) mais une étape plus tardive. Les résultats indiquent que ce métabolite empêcherait une protéine structurale majeure du virus, appelée « nucléoprotéine », de sortir du noyau des cellules infectées, ne permettant pas l’assemblage de la particule virale finale. Par conséquent, le cycle de multiplication du virus est interrompu.

Toutes ces données suggèrent le rôle important du succinate dans le contrôle de l’infection grippale, ainsi que son intérêt thérapeutique.
« La perspective de nos travaux est intéressante car ils ouvrent potentiellement la voie au développement de nouveaux traitements antiviraux dérivés du succinate », souligne Mustapha Si Tahar [2] .

Des études complémentaires devront être réalisées pour tester le potentiel thérapeutique du succinate et identifier d’autres métabolites d’intérêt.

[1] Le métabolisme est l’ensemble des réactions chimiques se produisant dans les cellules de l’organisme. Un métabolite est une substance organique qui est issue du métabolisme.

[2] Dans la lignée de ces travaux, Mustapha Si-Tahar coordonne depuis début 2021 un programme ANR intitulé "Développement d’analogues et de formulations à base de succinate contre les infections respiratoires induites par le SARS-CoV-2 et les virus grippaux”. Son équipe bénéficie par ailleurs d’un « ERS-RESPIRE4 Marie Sklodowska-Curie fellowship » pour développer un projet intitulé «Succinate-Producing Probiotics as an Innovative Therapy for Viral Respiratory Infections : a proof-of-concept study ».


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